建安十三年（公元208年），曹操一统北方后，决意一举荡平江南，亲统大军大举南下。兵锋未至，荆州已先生剧变，刘表病亡，次子刘琮在众臣拥戴下继位，却慑于曹军威势，暗中遣使向曹操请降，更将此事对屯兵樊城的刘备严密封锁。刘备久在樊城，对荆州上层的密谋全然不知，直到曹军逼近宛城，才惊觉局势已变，连忙遣人责问刘琮。刘琮无奈，只得派宋忠前往告知实情。刘备得知后又惊又怒，对宋忠厉声道：“你们做出这般大事，竟迟迟不与我通消息，如今大祸临头才来告知，未免太过过分！”说罢拔刀指向宋忠，又愤然道：“此刻便是斩了你的头颅，也不足以泄我心头之恨，况且大丈夫临别之际，杀你这般人物，反令我引以为耻！”遂放归宋忠，即刻召集部属商议对策。

当时有人劝说刘备，趁势劫持刘琮与荆州官吏士人南下江陵，以据重地自保，刘备却慨然道：“刘荆州临终之前，将幼子与荆州托付于我，我若背信弃义、只顾自全，是为不义，他日九泉之下，又有何颜面去见刘荆州！”坚持不肯行此负恩之举。

刘备率部撤离樊城，途经襄阳时，诸葛亮再次进言，劝其趁机攻打刘琮，一举占据荆州。刘备念及同宗之谊，又感刘表昔日相待之恩，终究不忍相攻。他在襄阳城外呼唤刘琮，刘琮内心愧疚恐惧，闭门不敢现身。而刘琮麾下官吏与荆州士人百姓，素来仰慕刘备仁德，纷纷出城追随。刘备又专程前往刘表墓前拜别祭奠，痛哭流涕，悲不自胜，而后才挥泪南行。

等到行至当阳，追随刘备的百姓已多达十余万，辎重车辆数千，队伍日行不过十余里。刘备另派关羽率数百艘战船，沿水路先行，约定在江陵会师。部下见行进迟缓，忧心忡忡，劝道：“当下应当急速前往江陵据守，我军人数虽多，可披甲作战的兵士甚少，一旦曹军追至，何以抵挡？”刘备却坚定答道：“欲成大事者，必以民为本。如今这些百姓背井离乡、诚心追随，我又怎能忍心弃他们而去！”

曹操深知江陵粮草充足、军械齐备，唯恐被刘备抢先占据，当即下令舍弃辎重，率轻骑直奔襄阳。得知刘备已经南下，立刻亲率五千精锐铁骑昼夜急追，终于在当阳长坂追上刘备大军。仓促之间，刘备只得抛下妻儿老小，仅与诸葛亮、张飞、赵云等数十骑突围奔逃，部众、辎重几乎全被曹军俘获。混乱之中，幼子刘禅与母亲甘夫人赖赵云拼死护卫，方才得以脱险，而刘备的两个女儿，则不幸被曹军掳走。刘备一行疾驰至汉津，恰与关羽率领的船队相遇，得以渡过沔水，又遇上刘表长子、江夏太守刘琦率领的万余兵马，两军合兵一处，共赴夏口。

早在刘表病逝之初，孙权便命鲁肃以吊唁之名前往荆州，探察局势。鲁肃在当阳与刘备相遇，向其表达江东的善意，并询问今后去向。刘备谎称与苍梧太守吴巨素有旧交，打算前往投奔。鲁肃当即向刘备剖析形势，陈说江东兵强粮足、国势稳固，力劝刘备与孙权结盟，共抗曹操。刘备听后大为欣喜，抵达夏口后，即刻派遣诸葛亮为使者，东渡渡江拜见孙权，奠定孙刘联盟的基石。

建安十三年（公元208年）十二月，刘备与孙权正式缔结盟约，联兵抗曹。周瑜、程普率领江东水军，与刘备所部协同作战，在赤壁一带大破曹军。刘备与吴军水陆并进，一路追击至南郡。其时军中又爆发瘟疫，北方士卒多染病身亡，曹操无力再战，只得率残军北归，留大将曹仁镇守南郡，扼守荆州要地。

建安十四年（公元209年），刘备与周瑜合兵围攻曹仁于江陵，一面遣张飞随周瑜攻城，一面令关羽率军北上，截断曹军北援通道，形成对江陵的合围之势。

在持续围困之下，曹仁孤军难支，最终弃城退走。孙权随即任命周瑜为南郡太守，镇守江陵。

周瑜将长江南岸之地划分给刘备，刘备在油江口另立营寨，并将此地改名为公安。原先归附曹操的刘表旧部，见刘备雄姿初展、仁德广播，纷纷叛曹归刘，刘备势力日渐壮大。